从读者模特儿到实力派影帝之路
妻夫木聪有着帅气外型和亲和力十足的气质，出道前就是高中生时尚杂志《 东京街头新闻！》（东京ストリートニュース!）的人气读者模特儿，时常担任封面人物，还因此获得「SUPER高中生」称号。之后在大型选秀会上脱颖而出、加入了HORIPRO事务所，也开始步上他的演员之路。
尽管外型给人时尚又帅气的印象，但妻夫木聪并没有偶像包袱，他在2001年遇到了他人生中最重要的作品之一《水男孩》，首次担纲主演便得到日本奥斯卡最佳新人奖，妻夫木聪也因此人气水涨船高、戏约满档，短时间内将日本演员们梦寐以求的月九、大河剧主角都接演过一轮。2010年他主演电影《恶人》，成为他另一个生涯转捩点，本片不但参加了各大国际电影节，也让妻夫木聪在日本得到了日本电影金像奖、蓝丝带奖的最佳男主角，之后他更专注朝着电影演员之路发展，并勇于挑战更多不同面向的角色。
其实妻夫木聪曾表示，自己刚出道时也有过严重的撞墙期，当时的他很没自信、常感到羞耻又后悔，有着满满的无力感，反而促使他更加拼命地自学、钻研演技。妻夫木聪说，有些演员会在剧组拍开前很自信地表示早已熟读剧本，一开拍之后就「丢本」，不会再拿起来读，但他却是一天到晚不停反覆读剧本，每次读都用不同的角度去看角色。他坚持剧本最少要读25次，有时候甚至可以读到100次之多，因为他不想对自己的表演内容有任何的后悔。
妻夫木聪的私下生活也常成为影迷们的话题，像是他非常喜欢音乐，曾和哥哥一起组团、在团中担任贝斯手和主唱，还曾公开表示爱团是「サカナクション（鱼韵）」，而因此和团员们结缘，サカナクション曾主动送他演唱会周边商品，第三张专辑某中歌曲的试听音源也是让妻夫木聪第一个抢先听。妻夫木聪也在2020年开设个人IG，经常分享他的生活，展现男神平易近人的另一面，近期最轰动的就是他在2022年4月时放上一张与梁朝伟相见欢的照片，日港两大男神合体令影迷都兴奋不已，不禁期待两人是否有机会合作拍片！
《帅哥医生》
《帅哥医生》改编自日本漫画《医界风云》，由妻夫木聪饰演的主角「齐藤英二郎」是出身名门大学的医学资优生，毕业后进入学校附属医院实习，岂料工作内容超庞杂、每天得爆肝工作才能换取微薄月薪，经济困难的英二郎只好在下班后去其它医院兼职。
英二郎因此看到了医学这行丑陋的一面，在种种理想与事实不符的打击下令他差点想要放弃当医生。不过后来他仍然带着「医生，到底是什么？」的想法在各科之间实习，并与心中的恐惧互相对抗。在剧中妻夫木聪精采诠释了多场描写内心挣扎的场面，让他得到了日剧学院赏最佳男主角。
《Orange Days》
《Orange Days》可说是教科书等级的校园爱情日剧，妻夫木聪饰演心理学系大四学生结成棹，他与失聪小提琴手萩尾纱绘（柴崎幸饰）因缘际会相识，纱绘虽然是音乐天才，却因为失聪而有着自卑、孤僻的性格。个性悬殊的两人起初互相吸引而陷入爱河，但在交往过程中仍一波三折，似乎有一堵跨不过的心墙，时常因误会而产生争执，两人也逐渐学习沟通、包容，直至终于认清自己的心意。
由妻夫木聪饰演的结成棹是个善良、乐于助人的超级大暖男，喜欢上纱绘后便努力地学手语、努力理解纱绘的想法，剧集播出后还曾掀起一股学手语旋风！妻夫木聪和柴崎幸在戏中的互动相当甜蜜可爱，充满粉红泡泡，戏外更传出假戏真做，短暂交往了一段时间。此外《Orange Days》主题曲更是由国民天团「Mr. Children」所演唱的〈Sign〉，当年可说是传唱大街小巷，至今仍能勾起无数日剧迷的青春回忆。
《爱情慢舞》
《爱情慢舞》是妻夫木聪首次担纲「月九」主演的作品，卡司包括深津绘里、藤木直人、广末凉子，阵容超豪华！剧情描述主角芹泽理一原本怀抱着电影导演梦，但一直无法实现、只好到驾训班当教练，偶遇来学驾驶的学生居然是高中时的代课老师牧野衣咲（深津绘里饰）。
《天地人》
日本的演员皆以能演出大河剧为荣，若能成为主角更是演艺生涯中非常值得骄傲的事。妻夫木聪在29岁这一年首次出演大河剧就担纲主角，演出战国时期的知名武将「直江兼续」精采又传奇的一生。这也是大河剧史上首次以关原之战的败将为主角的作品。
「直江兼续」一直以来都是日本历史迷相当喜爱的角色，他被誉为战国第一智将，自小在君主上杉谦信的家中与养子上杉景胜被当作兄弟般养育长大，两人受到谦信的影响有着坚持贯彻忠义的精神，因此直江兼续戴的头盔上写着爱字，为保护人民而战。
《危险的维纳斯》
《危险的维纳斯》改编自推理大师东野圭吾的同名小说，主角手岛伯朗（妻夫木聪饰）自小父亲便去世，母亲与矢神家继承人再婚后，他便与矢神家族断绝关系，成为动物医院的代理院长。某天一位神秘女子（吉高由里子饰）来访，自称是他同母异父弟弟的未婚妻，说弟弟失踪了，希望伯朗可以帮他找人，于是他不得不再度踏入离开多年的矢神家，没想到被卷入了钜额遗产失踪之谜。
《水男孩》
《水男孩》是妻夫木聪的成名代表作，日本有不少描写校园、恋爱的青春励志电影，但以「男子水上芭蕾」为题材的可不多见，也让本片增添不少可看性。妻夫木聪的招牌娃娃脸相当讨喜，与一班活力四射的大男生十分有观众缘，让本片尽管是低成本校园剧，仍然成功引起讨论度、上映后立刻爆红。
《JOSE与虎与鱼们》
《JOSE与虎与鱼们》叙述大学生恒夫（妻夫木聪饰）在麻将店打工，听闻附近有个老婆婆每天深夜都会推着婴儿车出来散步，恒夫在某天清晨巧遇这位传说中的婆婆，发现婴儿车里是位患有腿疾的少女JOSE（池脇千鹤饰）。之后恒夫便经常去探望老婆婆，不知不觉和JOSE互相吸引而相恋，两人共同度过的甜蜜美好的时光，但恒夫却在最后选择离开这段感情。
妻夫木聪第一次演出纯爱电影就挑战激情床戏，他还曾表示是第一次看自己的作品看到哭，或许是对这部电影投注了相当大的心力，本片也获得2003年日本旬报所选的10大电影第4名，更横扫横滨电影节、朝日电影节、蓝丝带奖等大奖，妻夫木聪的演技又再提升了一个层次。
